美國醫療器械監管至今已有一百多年的歷史，而其監管部門美國食品藥品管理局（以下簡稱“FDA”）也已從1862年美國農業部的一個化學辦公室發展成為世界上重要的食品、藥品、醫療器械監管機構。由于美國最早立法管理醫療器械，其創立的分類管理辦法已被普遍接受，因此美國管理醫療器械的法規和模式在國際上有很大的影響力。下面將從幾方面對其管理概況進行介紹，以期能夠借鑒其先進的監管理念和經驗，總結并找出更加適合我國國情的醫療器械監管方式。

一、立法狀況
1976年美國國會正式通過了《食品、藥品和化妝品法》（Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，簡稱“FD&C Act”）修正案，加強了對醫療器械進行監督和管理的力度，并確立了對醫療器械實行分類管理的辦法。這是國際上第一個國家立法，并規定由政府行政部門對醫療器械進行監督管理。而在后續的30多年間，美國國會又先后通過了醫療器械安全法案 (SMDA)、乳腺X線設備質量標準法案(MQSA)、FDA監管現代化法案(FDAMA)、醫療器械申報費用和現代化法案 (MDUFMA) 、醫療器械申報費用穩定法案 (MDUFSA) 、FDA 修正法案 (FDAAA)等一系列規定，在1976年修正案的基礎上又增加了許多內容，始終確保法規與醫療器械發展相適應。
美國聯邦食品藥品和化妝品法令是美國聯邦法典第九章，通常稱其為標題21（Title 21）。此部分是對食品、藥物、醫療器械的規定，共9卷，由1-99部分、100-169部分、170-199部分、200-299部分、300-499部分、500-599部分、600-799部分、800-1299部分以及1300部分至結束組成，其中前8卷（1-1299部分）包括第I章—食品及藥物管理局、衛生和福利部。第9卷（1300部分至結束）包括第II章—禁藥取締機構、律政司署以及第III章—國家藥物控制政策辦公室。
而在這些卷當中，第8卷的800-1299部分為醫療器械的法令，依產品要求不同分為5個子章節，分別為子章節H—醫療器械、子章節I—乳腺造影質量標準法案、子章節J—放射衛生、子章節K【預留】、子章節L—食品及藥物管理局依照某些其他的法案執行的法規。在這些子章節中，對醫療器械監管的不同環節，如對標識、廠商、召回的權限、質量體系規章、醫療設備分級程序、性能標準形成的程序等內容分別進行了規定，均用“第XXXX.XXXX節”這種法規代碼的形式表示。對于通用概念性內容，在法規代碼后一般會給出詳細的描述，包括定義、使用目的、一般要求和原始出處；而對于具體的醫療器械項目，則列出其通用項目名稱、定義、分類、要求及原始出處。

二、組織機構設置及運作方式
（一）組織機構設置
FDA是美國人類和健康服務部（Department of Health & Human Services，簡稱“DHHS”）的下設機構之一。其組織架構類似于我國的海關系統，為垂直管理，由FDA總部和美國各大區、地區派駐機構組成，人員統一由FDA管理。截至目前，FDA共有超過10000名雇員，其中近三分之二的雇員在FDA總部工作，而其他近三分之一的雇員則在包括5個大區辦公室和20個地區辦公室在內的近150個辦公室和實驗室工作。
FDA總部共由生物制品評價研究中心（CBER）、器械和放射產品健康中心（CDRH）、藥物評價研究中心（CDER）等部門組成。除血源篩查的醫療器械由生物制品評價研究中心（CBER）負責管理外，其余的醫療器械產品均由器械和放射產品健康中心（CDRH）負責管理。
其中，器械和放射產品健康中心主要負責下列工作：
1.對科研或者臨床用途的醫療器械申請進行審查。
2.收集、分析并處理醫療器械和放射性電子產品在使用中有關損傷和其他經驗的信息。 
3.為放射性電子產品和醫療器械建立良好生產實踐規范（Good Manufacturing Practice，簡稱GMP）以及性能標準，并組織實施。 
4.對醫療器械和放射性電子產品的符合性進行監管。 
5.為小規模醫療器械生產企業提供技術性及其他非經濟性幫助。 
CDRH下設六個辦公室，有器械評價辦公室、科學及工程技術辦公室、體外診斷試劑評價安全辦公室、交流教育辦公室、符合性辦公室以及生物統計和監督辦公室，約有雇員1100人，負責不同種類、不同方面醫療器械的管理。

（二）運作方式
在美國，醫療器械的上市前審批由FDA總部進行統一管理，雖然有一部分產品可由第三方機構進行審評，但最終的批準權都還是在FDA總部，大區辦公室和地區辦公室等地方派駐機構都沒有上市前審批的權限。而地方派駐機構主要是在日常監管中發揮作用，他們在法律授予的職責范圍內完成自己的工作，并協助FDA總部完成一些其他工作。

三、產品分類
FDA對醫療器械實行分類管理，根據風險等級和管理程度把醫療器械分成3類進行上市前管理。FDA從科學、工程和臨床專家以及消費者和工業組織推薦的候選人中挑選出一些專家組成分類專家委員會，其中消費者和工業組織代表沒有投票權。FDA會根據專家委員會的建議最終決定醫療器械產品的詳細分類，在定期公布這些分類結果的同時，每年還會對法規代碼庫進行更新。
I類產品為“普通管理（General Controls）”產品，是指風險小或無風險的產品，如醫用手套、壓舌板、手動手術器械等，這類產品約占全部醫療器械的30%。FDA對這些產品大多豁免上市前通告程序，一般生產企業向FDA提交證明其符合GMP并進行登記后，產品即可上市銷售。
II類產品為“普通+特殊管理（General & Special Controls）”產品，其管理是在“普通管理”的基礎上，還要通過實施標準管理或特殊管理，以保證質量和安全有效性的產品，這類產品約占全部醫療器械的62%。FDA只對少量的II類產品豁免上市前通告程序，其余大多數產品均要求進行上市前通告（510K）。生產企業須在產品上市前90天向FDA提出申請，通過510K審查后，產品才能夠上市銷售。
III類產品為“上市前批準管理（Pre-market Approval，PMA）”產品，是指具有較高風險或危害性，或是支持或維護生命的產品，例如人工心臟瓣膜、心臟起搏器、人工晶體、人工血管等，這類產品約占全部醫療器械的8%。FDA對此類產品采用上市前批準制度，生產企業在產品上市前必須向FDA提交PMA申請書及相關資料，證明產品質量符合要求，在臨床使用中安全有效。FDA在收到PMA申請后45天內通知生產企業是否對此申請立案審查，并在180天（不包括生產企業重新補充資料的時間）內對接受的申請做出是否批準的決定，只有當FDA做出批準申請的決定后，該產品才能上市銷售。
總體來講，FDA總部對近60%的醫療器械進行上市前通告（510K）或者上市前批準（PMA）的審查。

四、注冊形式及審批過程
在前面我們已經提到FDA按風險等級對醫療器械實行分類管理，并由FDA總部對近60%的醫療器械進行上市前通告（510K）或者上市前批準（PMA）的審查，下面，將逐項地對不同種類產品的注冊形式和審批過程進行詳細描述。

（一） 豁免上市前通告的產品
絕大多數的I類產品和少量II類產品屬于豁免上市前通告的產品，這類產品上市無需經過FDA審批，只需生產企業確認其產品符合相關規定，如：產品說明書、標簽和包裝標識符合21CFR801、809、812的要求，產品設計和生產符合21CFR820的要求等，并由生產企業向FDA提交保證其產品符合GMP的備案表后，這類產品就能夠上市銷售。

（二）需要進行上市前通告（510K）的產品
1.上市前通告（510K）的流程
510K是指通過對擬上市產品與已上市產品在安全性和有效性方面進行比較，在得出實質性等同（Substantial Equivalence，簡稱SE）結論的前提下，進而獲得擬上市產品可以合法銷售的上市前通告的一條法規路徑。絕大多數II類產品屬于需要進行上市前通告（510K）的產品，這類產品是在普通管理的基礎上增加一些特殊要求，如：對標識的特殊要求、符合某些性能標準、符合FDA的指南等，以確保其臨床使用中的安全性和有效性。這類產品通常要由申請人提交資料證明其與已上市產品實質性等同（SE），經過FDA審查并取得510K確認信后方可上市銷售。同時，因其所涉及的具體情況不同，上市前通告又分為傳統510K（Traditional 510K）、簡略510K（Abbreviated 510K）和特殊510K（Special 510K）三個類型。下面將在表1中給出這三種不同類型申請的具體內容。

表1 三種類型510K申請對照

申請人應根據擬申請上市產品的情況在產品上市90天前向FDA提出不同的510K申請并報送相關資料，FDA在收到申請人提交的510K申請和相關資料后，首先會返回給申請人一封收到申請的確認信，并給予該申請一個K號，隨后申請產品將在相應的部門進行審查，審查部門被要求在30天內對申請資料進行審查，并作出是需要申請人補充資料還是出具判斷信。如需要補充資料，則以官方書面方式通知申請人需補充何種資料。待申請人按要求補充完申報資料后，審查部門會重新開始進行一個為期90天或30天的審查過程，根據補充資料及原申報資料的綜合情況對該510K申請做出最終判斷。如判斷為與已上市產品實質性等同，則發給申請人一封實質性等同的確認信，也就是我們經?？吹降?10K信，該產品就可以上市銷售了。如判斷為與已上市產品不是實質性等同，則發給申請人一封非實質性等同的確認信，告知申請人可以用新的信息重新提交另一份510K申請或者提出PMA申請。至此，一份510K的審查就進行完畢了。

2.實質性等同（SE）的判定標準
顧名思義，實質性等同是指擬上市產品與已上市產品相比，在安全性和有效性方面達到了相同水平。在美國，已上市產品是指滿足下列條件之一的產品：
（1）1976年5月28日前合法上市的。
（2）從III類被重新劃分到II類和I類的。
（3）經過510K審查被認定為實質性等同的。
與已上市產品進行對比后，達到下列標準之一的則被認為達到實質性等同：
（1）具有相同的預期用途及技術參數。
（2）具有相同的預期用途及不同的技術參數，但沒有引起安全性、有效性方面新的問題，且能夠證明與已上市產品具有相同的安全性和有效性，相關信息已提交給FDA。

（三）需要進行上市前批準（PMA）的產品
1.PMA的申請
所有的III類產品和新產品均屬于需要經過上市前批準（PMA）方可合法上市，申請人必須按照21CFR814.20的要求向FDA提出PMA申請并報送相關資料。
PMA申請根據情況不同可分為新的PMA申請和PMA補充申請，其中新的PMA申請是指申請人對所生產的從未被FDA批準過的III類產品或新產品提出的申請，而PMA補充申請則是申請人擬對一個已批準PMA申請的產品進行影響安全性和有效性的改變前提出的申請。
對于上述PMA申請，FDA將在收到申請后的45天內，書面通知申請人該申請是否已經被立案審查。如果FDA拒絕立案，將書面通知申請人申請中存在的缺陷及拒絕立案的理由，申請人可以選擇按照通知要求補充資料后重新申請，也可以要求重新討論或者復審；如果FDA決定立案審查，書面通知中將包含該PMA的引用編號和立案日期，并開始為期180天的審查。

2.PMA的審查過程
FDA對該PMA申請進行行政性、科學性和法規性審查的同時，該申請還將被顧問委員會審查，顧問委員會審查后會向FDA提交一份包括有對該PMA的建議及做出這些建議的根據的報告，FDA會綜合上述審查結果做出結論，一般有以下兩種情況：
（1）如未發現該PMA申請具有21CFR814.45中規定的任意一種拒絕批準的情形，則FDA將為申請人發布一項批準該PMA申請的指令，并給申請人寄去可批準信件，可批準信件中包括FDA要求申請人提供的信息或為獲得批準要求申請人符合的條件。申請人在收到可批準信件后可向FDA做出按照信件要求修正該PMA，或者申請再審查，或撤銷該PMA申請的答復。
（2）如認為該PMA申請具有21CFR814.45中規定的一種或幾種拒絕批準的情形，則FDA將給申請人寄去不可批準信件，不可批準信件中包括申請中存在的缺陷、適用依據及確定該PMA可被批準要求申請人采取的措施。申請人在收到不可批準信件后可向FDA做出按照信件要求修正該PMA，或者申請再審查，或者撤銷該PMA申請的答復。

3.PMA修正
在PMA申請已被立案之后，申請人可以對尚未做出最后決定的PMA申請或PMA補充申請主動進行修改，但應說明提交修改的原因。FDA也可要求申請人修正PMA申請或PMA補充申請中的任何信息以便于FDA或適當的顧問委員會完成對上述申請的審查。

4.PMA判定
根據申請人答復的不同，FDA也會做出下列不同的判定：
（1）申請人根據信件要求提交了PMA修正，且經過審查符合相關要求，FDA會發給申請人PMA批準信，一般在該批準信內FDA會按照21CFR814.82的規定增加對該PMA批準后的要求。
（2）申請人未在180天內以書面形式對FDA發出的書面修正、可批準或不可批準信件進行答復，或以書面形式通知FDA已撤銷該PMA申請，FDA將會作出撤銷該PMA的決定。
（3）如果申請人按照可批準或不可批準信件的要求遞交了修正，但在法規中依然有拒絕批準的根據；或申請人以書面形式通知FDA將不遞交要求的修正的，FDA將會做出拒絕批準該PMA的決定。

5.PMA再遞交
PMA申請或PMA補充申請被撤銷或者PMA申請或PMA補充申請被拒絕批準后，申請人可以對上述申請再次遞交，但應與21CFR814.20或814.39的要求一致，并且包括第一次遞交時分派的PMA編號和申請人再次遞交該申請的原因。

（四）可由第三方（Third Party）審核的產品
對于占有60%美國市場份額的II類產品，FDA在麻醉、心血管、臨床化學、牙科、耳鼻喉、腸胃、整形外科、常規設備、血液學、免疫學、微生物學、神經學、產科、眼科、病理學、物理治療學、放射學和毒物學等15類產品范疇中，抽取了部分產品（I類和II類需要完成510（K）申報方能進入美國市場、不屬于植入式、支持或維護生命設備、且不需要進行人體臨床研究的產品）授權給了11家機構（表2所示）進行第三方審核，從而加快了這類產品完成美國市場準入的進度。（當然，對于可由第三方審核的醫療器械，制造商仍然可以向FDA直接申請市場準入審核，而并非必須要經由第三方機構。）

表2 FDA授權第三方審核機構列表

1.成為FDA授權第三方審核機構應具備的資格
美國食品藥品及化妝品法案FD&C Act第704條款規定了成為FDA授權第三方審核機構應滿足的基本要求：
（1）必須是合法的實體機構，但不得隸屬于聯邦政府。必須是不受制造商、供應商或賣主控制的獨立組織，不和制造商、供應商和賣主之間有組織結構上、實際性的和財務上的利益關系，并且不從事醫療器械的設計、裝配、銷售或維修工作。
（2）必須有足夠的擁有審核和檢查經驗、技巧及受過必須培訓和教育的工作人員，FDA要求第三方審核機構工作人員應當熟悉美國食品藥品及化妝品法案（FD&C Act）、公眾健康服務法（Public Health Service Act）以及21CFR相關法規的要求。
（3）FDA將采用TPRB（Third Party Recognition Board）程序來評估申報機構是否具備第三方審核能力。

2.FDA授權第三方審核機構市場準入審核流程：

第三方機構在對制造商遞交的市場準入文檔進行初步審核后，將審核意見、建議以及510（K）文檔轉交給FDA，按照法規的要求，FDA必須在30天之內作出是否頒發市場準入許可信的決定。選擇FDA授權第三方審核機構與選擇直接向FDA遞交市場準入審核差異表如下所示：

3.FDA對第三方審核機構的監管
隸屬于FDA器械和放射衛生中心（CDRH）的投訴監督辦公室（OC）將對FDA授權的第三方審核機構依法進行監管。
FDA將會對由第三方審核機構完成的審核項目進行復審，并定期對第三方審核機構進行檢查，以確保它們按照法規的要求進行相關審核工作并記錄過程。當有足夠的證據表明，第三方審核機構與申報者之間存在著利益關系，FDA將會按照FD&C Act 704條款的要求啟動撤銷第三方審核機構資格的程序。
FD&C Act 704條款規定，當第三方審核機構未按照標準和法規的要求履行程序，對公眾健康帶來威脅，或與設備制造商等機構之間存在利益關系時，FDA將會撤銷第三方審核機構資格。而截止到目前為止，FDA尚未對已經授權的第三方審核機構做出撤銷資格的判定。

五、臨床研究的管理
在美國，有10%-15%的II類產品在申請上市前通告（510K）及全部III類產品在申請上市前批準（PMA）時，都必須提交臨床研究資料。
對于需要提交臨床研究資料的產品，根據其風險程度的不同，又分為具有重大風險的器械（Significant Risk Device）和不具有重大風險的器械（Non-Significant Risk Device）。其中，具有重大風險的器械在進行臨床研究前，試驗發起人必須向FDA和機構審查委員會（Institutional Review Board，簡稱IRB）提出申請，在經這兩個機構審查并獲得批準后，臨床研究方可開展。而不具有重大風險的器械在進行臨床研究前，試驗發起人只需向IRB提出申請，經審查獲得批準后臨床研究即可開展。下面將對這兩種不同的臨床研究管理方式進行簡要的說明。

（一） 具有重大風險的器械（Significant Risk Device）
在21CFR812.3中，對具有重大風險的器械定義為：植入人體，用于支持或維持生命，對于診斷、治療、減輕或處理疾病有重要作用或者防止人體健康受到損害的器械。
如果試驗發起人判斷擬進行臨床研究的器械為具有重大風險的器械，那么試驗發起人應當按照21CFR812.20的要求向FDA提交一份完整的IDE （Investigational Device Exemptions）申請的同時，按照21CFR812.25和21CFR812.27的要求向IRB提交臨床研究計劃和預先研究報告。
FDA在收到發起人遞交的IDE申請后，將會通知發起人受到申請的日期，并給予該IDE申請一個編號。而IRB在收到發起人遞交的臨床研究計劃和預先研究報告后，會對這些資料進行審查，并有權作出批準、要求改進和拒絕批準的決定，而這些決定都將被發送給FDA。通常FDA會根據IRB的建議并依據21CFR812.30的規定在30日內作出批準、有條件批準、拒絕批準或撤銷批準的決定，書面通知發起人。如發起人收到拒絕批準或撤銷批準的通知，如發起人對上述通知持有異議，可以依據21CFR第16部分的規定提請聽證。
在IDE申請被FDA批準之后，發起人必須保證進行臨床研究的器械符合21CFR812.5（標簽）、21CFR812.43（挑選研究和監管人員）、21CFR50（受試者知情同意書）、21CFR812.46（監管研究）、21CFR812.7（禁止宣傳和其他行為的禁令）、21CFR812.140（記錄）和21CFR812.150（報告）的要求后，方可開展臨床研究。在臨床研究的過程中，IRB應當按照21CFR56部分的規定對臨床研究進行持續審查，FDA在臨床研究的過程中，可以對諸如設備存在的任何場所、記錄以及病人記錄等內容進行任何方式的檢查，始終確保臨床研究符合法規要求。

（二） 具有非重大風險的器械（Non-Significant Risk Device）
具有非重大風險的器械即是除具有重大風險器械以外的器械，此類器械進行臨床研究不必向FDA提交IDE申請，只需按照21CFR812.2（b）的要求直接向IRB提交簡略IDE申請，并提交擬進行臨床研究的地點和判斷擬進行臨床研究的器械不具有重大風險的依據。如果IRB不同意并且判斷該器械具有重大風險，發起人必須在5個工作日內將此信息報告給FDA，FDA如果判斷該器械為具有非重大風險的器械，并且在此問題上與IRB進行溝通并取得一致意見，將會批準這個IDE申請。
而一旦IDE申請被FDA或IRB批準之后，發起人也必須保證進行臨床研究的器械符合21CFR812.5（標簽）、IRB的批準、21CFR50（知情同意書，除非IRB根據21CFR56.109C的要求予以豁免）21CFR812.46（監管研究）、21CFR812.140（記錄）、21CFR812.150（報告）、研究者的記錄和報告以及21CFR812.7（禁止宣傳和其他行為的禁令）的要求后，方可開展臨床研究。在臨床研究的過程中，IRB應當按照21CFR56部分的規定對臨床研究進行持續審查，FDA在臨床研究的過程中，可以對諸如設備存在的任何場所、記錄以及病人記錄等內容進行任何方式的檢查，始終確保臨床研究符合法規要求。
任何一個被批準的臨床研究在開始后進行的過程中，如果需要對臨床研究計劃有所改變，應當按照21CFR812.35的規定向FDA或者IRB提交相應的資料，如需FDA的批準，臨床研究應當在FDA批準后方可繼續進行。

六、上市后監管
FDA要求生產企業保證產品是在符合GMP要求的條件下生產出來的。在產品上市后，FDA會通過質量體系檢查，建立追溯制度，不良事件報告，召回等手段來進行監管。

（一）質量體系檢查
對于I類產品，FDA一般每四年檢查一次質量體系，對于II、III類產品，FDA一般每兩年檢查一次質量體系。但若發現問題，FDA可隨時對生產企業進行檢查。并且，FDA可通過發警告信、扣押產品、強制召回產品等手段進行行政處罰，還可以通過新聞媒介影響生產企業。

（二）追溯制度
美國聯邦法規21CFR821部分規定了對于在設備單位外使用的用于支持、維持生命的設備或永久植入性設備，例如：心血管永久起搏電極，人工心臟瓣膜，直流除顫器等，產品制造商和銷售商應當建立追溯制度，確保產品從生產開始，到銷售網絡（包括批發商、零售商、租賃商、其他商業企業、設備使用單位和得到許可的從業者），到使用設備的患者這一系列環節都是可追溯的，保證已上市產品的有效性。

（三） 不良事件報告
美國聯邦法規21CFR803部分規定了不良事件報告制度，要求醫療器械的制造商、進口商和使用單位，必須對已經造成的死亡和嚴重傷害事件，或正在引起并可能造成的死亡和嚴重傷害事件的醫療器械，必須建立和維護不良事件檔案，并向FDA提交詳細的報告。同時，還要求醫療器械分銷商也要保留不良事件記錄。

（四） 召回
生產企業如對已上市的醫療器械發現質量問題，可以自行將產品召回，避免造成進一步的傷害。而美國聯邦法案21CFR810部分則規定了美國食品藥品監管部門在監管過程中行使召回權力的程序，在其監管過程中，一旦發現醫療器械很可能導致嚴重不利于健康的后果或致人死亡，FDA可以下達一個停止銷售的命令。在命令下達之后，生產企業可以按照21CFR810.11的規定申請規章聽證，規章聽證可能會做出維持停止銷售、修改停止銷售和通告命令或強制要求生產企業召回醫療器械的決定。一旦FDA向生產企業發出了強制召回的命令，那么，所有已經流入市場的醫療器械均應當被召回，以保證不對人體健康造成更大的傷害。

七、其他
（一）出口證明（CFG）
為了使美國生產企業生產的醫療器械能夠出口到世界其他國家或地區，FDA會給擬出口的器械開具致外國政府證書（CERTIFICATE TO FOREIGN GOVERNMENT，簡稱CFG），在這個證書上會記載有下列信息：
（1）證書編號；
（2）產品名稱（如擬出口的產品較多，會以附頁形式列出）；
（3）生產企業或者分銷商的名稱和地址；
（4）所載產品在美國市場上已有銷售；
（5）生產所載產品的工廠符合GMP的要求；
（6）簽署人簽名、職位、單位；
（7）公證人簽名、所屬公證機構、公證權截止日期；
（8）證書生效期、有效期。

（二）由生物制品評價研究中心（CBER）負責管理的產品
根據1991年CDRH和CBER之間的諒解備忘錄，有部分醫療器械由CBER負責管理，具體項目如下：
（1）與生物試劑共同使用的質量評價（QA）試劑。
（2）用于許可的生物制品的血漿去除機。
（3）用于血庫的儀器、軟件及數據管理系統。
（4）用于供體篩查檢測的試劑，如：乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒核心抗體（HBc）、丙型肝炎病毒（HCV）等。
（5）血紅細胞試劑。
（6）用于HIV-1/2和HTLV-I/II檢測的試劑。
（7）填充RhoD的注射器/采血管（syringes）。

（三）收費情況
FDA依據美國聯邦法律的規定，對涉及醫療器械的不同種類的申請項目規定了不同的收費標準，表3給出了FDA在2008-2012年這段時間內，對不同種類醫療器械申請項目執行的收費標準：

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